师从药物递送泰斗，哈佛助理教授研发纳米“机器人”按需、精准治疗疾病
“持续、深入、细致、系统、实用和延伸，是我从事科学研究和技术开发工作的六个重要准则。” 哈佛大学医学院助理教授陶伟对《麻省理工科技评论》中国说道。
在不同的求学和科研阶段，陶伟的研究项目始终聚焦在基于新型生物材料的 “药物递送和纳米载体” 的设计和开发上。陶伟及其团队通过设计各类更为智能、精准和具备产业化前景的多功能药物载体，实现了在病灶部位 “按需” 释放药物分子，可控地上调或者下调目标蛋白的表达，旨在今后能够改善肿瘤、心血管疾病、糖尿病、病毒、细菌感染等重大疾病患者的健康状况。
作为一名具有材料科学、纳米技术和生物学等多学科背景的生物医学工程研究人员，陶伟带领研究团队主导开发了多种具有独特药物递送功能的智能载体系统。
其中，陶伟和他的团队成员们创造性地开发了包括二维纳米材料和高分子生物材料在内的新型材料库，探索了它们的纳米生物交互作用机制，并将这些材料和设计原理进行了广泛的生物医学应用，包括 RNA 治疗、肿瘤诊断和治疗、伤口愈合、心血管疾病、糖尿病治疗和病毒、细菌感染等。同时研发了一系列程序化的刺激 - 响应纳米材料平台，能够主动靶向病灶部位、并且通过内在刺激或者外部刺激精准地 “按需” 可控给药，在减少毒副作用的同时实现精准医疗和高效治疗。
图｜《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国区榜单入选者陶伟
凭借上述优异的研究成果，陶伟成功入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”（Innovators Under 35）2020 年中国区榜单。
“生物医学工程专业很酷”
陶伟在本科学习期间的专业是生物医学工程，在维基百科上的定义是：一门年轻的交叉学科，主要运用工程学和应用科学的知识和技术解决生物学和医学领域的科学问题，充分研究生命系统及其行为，以及开发相关的生物医学系统和设备，最终帮助患者得到更好的治疗以及提高健康个体的生活质量。该专业对疾病治疗、社会经济发展都有着深远意义，因而成为各国科学家的研究热点，是一门具有着巨大发展潜力的朝阳学科。
当陶伟第一次了解到生物医学工程这个概念后，他觉得很酷：“既能够以生物学科为出发点学到不同交叉学科的知识，又能造福人类健康，改善病人们生活质量、推动社会经济的进步。我觉得这个专业很伟大，也很有潜力。” 于是，陶伟顺理成章地选择了生物医学工程专业。在完成本科阶段的学业后，陶伟认为自己如果还想在这个领域内有更进一步成果，就还必须回归到生物体本身上进行研究。因此，本科毕业后，陶伟选择以保送直博生的身份进入清华大学的生物学专业。
陶伟在博士生阶段期间受到了清华大学博士生短期访学基金的资助，赴哈佛大学进行了为期 6 个月的博士生访学。在这段经历中，陶伟接触到了哈佛大学医学院的 Omid C. Farokhzad 教授和麻省理工学院的 Robert Langer 教授，了解到了他们在药物传递系统、生物材料、纳米技术、组织工程和再生医学等领域进行的各类前沿研究工作。
“令我最印象深刻的是，他们所研发的各类药物递送技术能够真正地进入临床并且商业化，解决我们这个时代所面临的各类重大全球健康挑战问题。” 结合自身成长学习经历，陶伟确定了自己研究领域：设计合成纳米尺度的生物相容性材料，用于高效递送各类不同的药物来实现疾病的治疗。这些纳米尺度药物载体能够像预先设置好程序的 “机器人” 一样，保护治疗性药物不被降解失效、并将它们安全地递送到疾病部位，并特异性地在特定条件、特定位置下大量释放，以实现重大疾病的高精准度和 “按需” 可控治疗。
药物递送载体进行精准、“按需” 可控地治疗疾病
陶伟介绍到，通过药物进行疾病治疗的最本质目标是既要把病最有效地治好，同时不对人体产生毒副作用。因此，陶伟的研究成果的核心可以通过一句话概括：“把不同类型的治疗型药物（例如，核酸、小分子药物、多肽、蛋白质等）高效输送至它们该发生作用的位置，并在合适的时间、地点进行预期的释放，最高效地治疗疾病的同时最大程度地减少或者消除药物自身的毒副作用，提高病人的生活质量”。
具体来看，陶伟目前其中一部分的核心工作聚焦在 siRNA 和 mRNA 的药物设计及其递送技术的研发突破上。
RNA 干扰（RNAi）是一种天然的、沉默基因表达的细胞过程，siRNA 是介导 RNAi 过程的分子，于 1998 年被首次描述，其发现者安德鲁・菲尔和克雷格・梅洛教授于 2006 年获得诺贝尔生理学或医学奖，他们的发现被誉为 “十年一见的重大科学突破”。
2018 年，美国 FDA 批准了由 Alnylam 公司研发的首个 RNAi 新药 Onpattro（通用名 Patisiran），用于治疗由罕见的遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性病（hATTR）引起的神经损伤。
针对 hATTR 等由淀粉样蛋白过多所引起的疾病，其治疗方案之一是限制致病蛋白质在体内的合成。Onpattro 通过一小段 siRNA，能够特异性地 “干扰”（沉默）其对应的 mRNA。Onpattro 结合其靶标后，细胞内的 “分子剪刀” 会精确切割对应的 mRNA，从而阻止对应蛋白质的产生。
陶伟说：“尽管这种 siRNA 策略看起来优雅而精确，但必须解决如何将药物精准地递送到体内适当位置的问题以及降低生产成本”。为了将药物输送到患者的病灶处，必须保护药物免受血液中酶的破坏。为此，这项被 FDA 批准的 siRNA 递送技术通过使用脂质纳米粒子来封装保护 siRNA。
图｜靶向 siRNA 纳米粒子可以的主动 “导航” 到动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞，特异性抑制促动脉粥样硬化通路、进而治疗动脉粥样硬化性血管疾病（来源：左，美国科学促进会 AAAS；右，Science Translational Medicine, 2020, 12 (553): eaay1063）
在此基础上，对比脂质纳米颗粒技术，陶伟及其合作者研发的脂质 - 聚合物混合纳米粒 siRNA 递送技术，在原理上所设计的载体平台可能更为稳定，能够有效地保护所负载的 siRNA，延长其在血液循环中的时间以及增加药物作用的持续时间（减少治疗次数）。同时，脂质 - 聚合物混合纳米粒技术能够更加灵活地进行表面修饰，选择性地实现更多功能的高效整合（例如，一体化诊疗设计、主动靶向递送等）。该项研究结果被刊登在 Science Translational Medicine 封面上。
今年新冠疫情的全球性爆发，使得 mRNA 疫苗更快地走进了人们的视线。mRNA 疫苗是将 mRNA 在体外进行修饰后，传递至机体细胞内表达并产生相关的蛋白抗原，从而导机体产生针对该抗原的免疫应答，进而扩大机体的免疫能力。
图｜左，应对新冠疫情的材料学和纳米技术方向的综述和展望（包括基于纳米粒子技术的 mRNA 疫苗等）；右，mRNA 纳米粒子实现肿瘤抑癌因子的修复用于肿瘤的治疗（来源：左，Nature Reviews Materials 2020, 5 (11): 847-860；右，Science Translational Medicine 2019, 11 (523): eaaw1565）
mRNA 技术始于 90 年代，当时证明在小鼠中注入 mRNA 后可以产生该基因编码的蛋白质，但之后受 mRNA 在体内快速降解等关键问题的桎梏，导致其进展缓慢。直到进入 21 世利用脂质纳米粒子载体递送技术解决了 mRNA 成药的稳定性和人体免疫系统对 mRNA 药物排斥等问题后，基于 mRNA 的应用技术才得以快速发展。
在针对 mRNA 的研究中，陶伟及其合作者所研发的 mRNA 递送技术采用改进的脂质 - 聚合物混合纳米粒技术，已经在临床前模型首次实现了通过 mRNA 的方式进行肿瘤抑癌因子的修复，实现了肿瘤治疗的新策略（Nature Biomedical Engineering 2018, 2 (11): 850-864）。此外，通过替换负载 mRNA 的载体组分及方式，便可调整治疗目的并 “按需” 在病灶表达理想蛋白。例如，设计生物相容性好的 “刺激 - 响应” 聚合物可来实现病灶部位特异性 “精准” 突释 mRNA 的功能（Science Translational Medicine 2019, 11 (523): eaaw1565），其在未来可能对治疗恶性肿瘤和其他重大疾病发挥巨大作用。
“为改变世界的工作而奋斗”
在陶伟的博士后研究阶段，Omid C. Farokhzad 教授成为了他的主要导师，Robert Langer 教授也曾作为 Prostate Cancer Foundation 资助项目的合作导师指导了他的研究工作，这对陶伟来说意义匪浅。值得一提的是，陶伟和 Omid C. Farokhzad 教授、Robert Langer 教授等近期也共同撰写了应对新冠疫情的材料学和纳米技术方向的综述和展望、其中重点讨论了基于纳米粒子技术的 mRNA 疫苗等，被刊登在 Nature Reviews Materials 封面上。
图｜左，Omid C. Farokhzad 教授；右，Robert Langer 教授（来源：维基百科）
陶伟表示 “两位教授其实是很多人的人生导师，也经常鼓励年轻的研究人员‘为改变世界的工作而奋斗’，去做有价值、能够实际应用的工作，解决我们这个时代所面临的各类重大全球健康挑战”。
研发具有商业化和产业化前景的药物递送技术，使其能够真正地应用于临床治疗、改善病人的健康状况，是陶伟做研究的出发点和目标。但何时实现仍需要时代背景和机遇双重加成，“不过我相信不久之后递送 mRNA 的脂质纳米粒子就会被 FDA 通过、应用于临床”。（备注：在完成本次采访后不久，FDA 就通过了 Pfizer–BioNTech 和 Moderna 生产的两种应对新冠疫情的 mRNA 疫苗的紧急使用，而这两种疫苗的都是基于脂质纳米粒子技术的递送才得以实现。“从一定程度上来说，纳米粒子 / 药物递送技术正在悄悄地改变着世界、给与了人类加速应对新冠疫情的新希望。我自己也已经接种了 mRNA 疫苗，作为一个有十年以上纳米粒子研究开发经验的科研工作者，当纳米粒子真正在自己体内产生作用时，这种感觉是非常棒的。我也更深刻地理解了自己领域所做的研究工作对世界的重要意义和对人类健康的深远影响！” 陶伟补充说道。）
陶伟认为，好的研究必须要一心一意，坐得住冷板凳、静得下心来，通过不断的积累和持续深入钻研才能有所收获。因此，陶伟表示，基于新型生物材料的药物递送和纳米载体领域是他和他的团队至少在未来十年内始终不会动摇的方向。
陶伟表示：“我的目标始终是商业化、产业化自己所研发的药物递送技术，使其能够真正地应用于临床治疗，改善肿瘤、心血管疾病、糖尿病等病人的健康状况。我的老师们已经开创了很多很棒的高科技公司，深受他们影响，我目前也正在为自己的创业计划做准备。”